不朽情缘官网|三个人都没喂饱你|综述：一体化药物-器械组合与医疗器械法规第117

　　不朽情缘游戏官网免费版不朽情缘官方版◈ღ，mg免费游戏试玩平台◈ღ，不朽情缘免费版试玩◈ღ。一体化药物-器械组合（iDDC）在欧盟受药品监管框架管辖◈ღ，其器械部分须同时满足医疗器械框架的相关要求◈ღ，这一双重属性导致涉及职责◈ღ、专业领域及优先级各异的多方主体◈ღ，显著增加了监管复杂性◈ღ。《欧盟2017/745号医疗器械法规》（MDR）于2021年5月26日正式生效

　　一体化药物-器械组合（iDDC）在欧盟受药品监管框架管辖◈ღ，其器械部分须同时满足医疗器械框架的相关要求◈ღ，这一双重属性导致涉及职责◈ღ、专业领域及优先级各异的多方主体不朽情缘官网◈ღ，显著增加了监管复杂性◈ღ。《欧盟2017/745号医疗器械法规》（MDR）于2021年5月26日正式生效◈ღ，取代了此前的《93/42/EEC医疗器械理事会指令》（MDD）◈ღ。在MDD框架下◈ღ，欧洲药品管理局（EMA）及各欧盟成员国主管当局（NCA）负责评估药品的质量◈ღ、安全性◈ღ、有效性◈ღ、获益-风险平衡◈ღ，以及组合用一体化医疗器械符合MDD相关基本要求的情况◈ღ。MDR第117条引入了根本性变革◈ღ：公告机构（Notified Body）转而承担评估一体化医疗器械是否符合MDR附录I所列相关通用安全与性能要求（GSPR）的职责◈ღ，相较于MDD的基本要求◈ღ，GSPR的标准更为严格◈ღ。第117条及MDR的目标之一在于强化对iDDC中器械组件的监管 oversight◈ღ，提升监管体系公信力◈ღ。鉴于药品与医疗器械法规的交叉特性◈ღ，iDDC的首次上市许可审批及全生命周期管理流程对制药企业◈ღ、EMA◈ღ、欧盟NCA及公告机构均构成操作挑战◈ღ，第117条的实施尤为突出地给所有利益相关方带来难题◈ღ。为支持制药企业及欧盟药品NCA实施相关要求◈ღ，EMA发布了专项指南三个人都没喂饱你◈ღ，积极参与各类会议与利益相关方研讨◈ღ，推动跨主体议题讨论◈ღ，促进共识形成与经验共享不朽情缘官网◈ღ。本文阐述EMA关于第117条实施挑战的观点及应对机遇◈ღ。

　　自2021年5月26日起◈ღ，向EMA提交的上市许可申请（MAA）中约20%涉及与一体化医疗器械联用的药品◈ღ，即MDR定义的一体化药物-器械组合（iDDC）◈ღ。欧盟对iDDC的监管遵循药品框架不朽情缘官网◈ღ，多数一体化器械属于MDR第1(9)条第2款范畴◈ღ，即器械旨在给药◈ღ，且药品作用占主导◈ღ。此类组合需在上市时即构成单一集成产品◈ღ，而非仅在使用时组合◈ღ，且仅限用于特定组合◈ღ，不可重复使用◈ღ。iDDC主要包括预充式注射器◈ღ、预充式注射笔/自动注射器等◈ღ，其他类型涵盖特定吸入器◈ღ、鼻腔喷雾剂及近年出现的预装药筒体表注射装置（OBDS）◈ღ。MDR第117条要求MAA申请人针对iDDC的器械部分◈ღ，酌情提交欧盟符合性声明◈ღ、公告机构意见（NBOp）或由公告机构签发的有效CE证书◈ღ。EMA◈ღ、欧盟NCA◈ღ、公告机构及制药企业在第117条实施过程中面临较高复杂度◈ღ，多数问题直接或间接源于NBOp要求◈ღ，可能导致相关MAA审批延迟◈ღ。本文基于EMA实施第117条的经验◈ღ，探讨NBOp及时获取◈ღ、EMA与公告机构审评潜在重叠等挑战◈ღ，并提出优化EMA的MAA审评与NBOp评估协同性◈ღ、完善全生命周期考量等解决方案◈ღ，为iDDC申请人提供指引◈ღ。

　　EMA观察到◈ღ，iDDC及其组件的定性或分类的可预测性时常对申请人构成挑战◈ღ。MDR生效后◈ღ，EMA收到大量来自制药企业与欧盟监管机构的咨询◈ღ，典型问题包括一体化医疗器械与包装密封系统的区分◈ღ、一体化与联合包装医疗器械的界定◈ღ、非无菌且无计量功能的I类医疗器械与更高风险类别器械的分类差异◈ღ。案例显示◈ღ，对于针尖尚未安装至成品的预充式注射器◈ღ，申请人对其分类存在不一致◈ღ，涵盖非无菌无计量I类◈ღ、I类无菌（I

　　类器械需审核全部相关GSPR而非仅无菌相关条款（该原则同样适用于I类计量器械）◈ღ。此外◈ღ，利益相关方对MDR语境下的“无菌”概念理解存在差异◈ღ，包括供应商交付空器械时的无菌状态◈ღ、药品上市时器械包装维持的无菌状态◈ღ，以及iDDC内装物的无菌状态◈ღ。另一典型案例为瓶装药品与含复溶溶剂的预充式注射器联合包装的情形◈ღ：若注射器仅用于药品复溶三个人都没喂饱你◈ღ，则可能不被视为医疗器械◈ღ；若同时用于复溶后药品的给药◈ღ，则可能被认定为一体化医疗器械◈ღ，进而适用第117条◈ღ。尽管医疗器械定性与分类超出EMA法定职权◈ღ，但其直接影响监管要求及MAA审评◈ღ。目前医疗器械协调组（MDCG）已发布边界产品指南◈ღ，但定期更新以纳入监管与行业实践经验◈ღ，有助于提升协调性与清晰度◈ღ。EMA已发布具体案例反馈不朽情缘官网◈ღ，并建议利益相关方在产品定性或风险分类存疑时咨询NCA◈ღ。EMA还注意到◈ღ，申请人有时无法为非无菌无计量I类iDDC提交欧盟符合性声明◈ღ，原因在于iDDC各组件常由外部供应商提供◈ღ，组装过程属于药品生产质量管理规范（GMP）下的制剂生产环节◈ღ，负责该环节的制药企业未必具备医疗器械制造商资质◈ღ，因而无法出具符合性声明三个人都没喂饱你◈ღ。为避免申请人对非高风险类别器械滥用本应针对需公告机构介入的风险类别器械的NBOp◈ღ，EMA近期明确◈ღ：若无法提供非无菌无计量I类iDDC的欧盟符合性声明◈ღ，申请人可提交符合相关GSPR的符合性声明替代◈ღ。此外◈ღ，为iDDC器械出具欧盟符合性声明或CE证书存在实操障碍不朽情缘官网◈ღ，例如需在器械部分加贴CE标志并分配唯一器械标识（UDI）◈ღ，这与iDDC受药品框架监管的属性冲突◈ღ；同时需与公告机构签订全生命周期管理合同◈ღ，而NBOp并无此要求◈ღ。截至目前◈ღ，EMA在审评的大量iDDC产品中尚未收到用于证明第117条合规性的CE证书◈ღ。受上述挑战影响◈ღ，EMA发现2021年5月26日后提交的若干MAA中三个人都没喂饱你◈ღ，本可采用即用型iDDC的药品转而申报第117条定义的非一体化剂型（如联合包装器械或单独供应器械）◈ღ，即便部分产品不存在开发更便捷的全组装即用型iDDC的技术障碍◈ღ。典型案例包括瓶装药品搭配单独采购的注射器◈ღ，需经多步制备并储存待用药◈ღ；或上市时预充式注射器未安装固定针头三个人都没喂饱你◈ღ，导致器械风险类别从需NBOp的IIa类降至无需NBOp的非无菌无计量I类◈ღ。EMA强调◈ღ，应尽可能开发即用型iDDC◈ღ，以最小化组合产品复溶与组装过程中的固有风险◈ღ。

　　MDR未规定公告机构审评与签发NBOp的时限◈ღ，但MAA需遵循法定审评时限◈ღ，且EMA人用药品委员会（CHMP）须在确认完全符合第117条后方可对iDDC出具正面审评意见◈ღ。NBOp需明确声明器械符合相关GSPR◈ღ，否则将阻碍iDDC授权进程◈ღ。实践中◈ღ，若NBOp仅得出GSPR部分合规的结论（即公告机构在MDR附录I第I◈ღ、II◈ღ、III章相关GSPR中发现缺陷）◈ღ，申请人需与公告机构沟通解决缺陷◈ღ，并提交确认完全符合相关GSPR的修订版NBOp◈ღ。若iDDC预期用途与NBOp覆盖范围不一致（例如给药所需的计量功能未被NBOp涵盖）◈ღ，EMA/CHMP将在MAA审评中提出异议◈ღ。EMA建议申请人在MAA首次提交时即提供NBOp◈ღ，以避免延迟CHMP意见的形成◈ღ。但经验显示◈ღ，NBOp多在MAA审评期间（如回复CHMP问题清单或遗留问题清单时）提交◈ღ。延迟原因部分超出申请人控制◈ღ，例如公告机构产能不足及对新流程经验有限◈ღ。EMA曾观察到申请人在MAA审评期间因首家选定公告机构长期（有时超过12个月）无法签发NBOp而被迫更换公告机构的案例◈ღ。公告机构的经验反馈也指出◈ღ，申请人提交的技术文档不充分◈ღ、信息缺失或结构混乱◈ღ，导致审评延迟◈ღ。部分公告机构已发布最佳实践指南以支持申请人准备NBOp申请◈ღ。EMA强调◈ღ，申请人需提前规划以降低NBOp获取延迟风险◈ღ，需考量的因素包括与公告机构对接所需时间◈ღ、NBOp申请材料准备周期◈ღ，以及公告机构平均约6个月的审评时长◈ღ。

　　EMA药品质量文档指南明确了MAA申报资料中与一体化◈ღ、联合包装医疗器械或药品信息中引用的医疗器械相关的要求◈ღ，厘清了EMA与公告机构的评估界面◈ღ：EMA或相关欧盟NCA负责评估与药品质量◈ღ、安全性◈ღ、有效性（进而影响整体获益/风险评估）相关的器械（部分）特定属性◈ღ，公告机构则负责评估器械（部分）的相关GSPR◈ღ。因此◈ღ，NBOp申请的审评范围与结果超出EMA职权◈ღ，而iDDC的质量◈ღ、安全性◈ღ、有效性亦不属于公告机构审评范畴◈ღ。但实操中◈ღ，部分数据（如一体化医疗器械与制剂的相容性◈ღ、特定功能特性或可用性）会同时被EMA/NCA与公告机构审评◈ღ。此类与药品临床使用相关的数据◈ღ，EMA无法仅依赖公告机构审评结论◈ღ，仍需在MAA申报资料中获取相关信息◈ღ，并结合iDDC整体语境开展评估◈ღ，其评估范围与仅聚焦器械部分的公告机构审评存在差异◈ღ。例如◈ღ，功能性通常需在MAA申报资料的制剂放行标准中体现◈ღ，并附检验方法与可接受标准的适用性论证不朽情缘官网◈ღ。需认识到◈ღ，EMA/NCA与公告机构的审评目标不同◈ღ，感知重叠需置于双方差异化视角下理解◈ღ。尽管iDDC按药品监管◈ღ，GSPR合规性不属于药品监管机构职权范围◈ღ。EMA初期收到的NBOp中曾出现被认为属于EMA/CHMP职权范围内的部分合规问题◈ღ，例如运输验证或覆盖iDDC货架期的实时稳定性数据◈ღ。针对货架期数据◈ღ，申请人常在MAA审评期间补充提交长期稳定性数据以避免延迟申报◈ღ。因此EMA建议◈ღ，NBOp申请时无需提供最新稳定性数据◈ღ，尤其当目标是确保NBOp在MAA首次提交时可用的情况下◈ღ。尽管NBOp阶段与MAA阶段的数据完整性可能存在差异◈ღ，但NBOp需清晰描述所审评的数据◈ღ，以助力EMA/NCA后续的MAA审评◈ღ。

　　尽管第117条未涉及已获批iDDC的变更◈ღ，但此类变更对其全生命周期管理至关重要◈ღ，无论产品是基于MDD还是MDR获批◈ღ。 legacy iDDC（2021年5月26日前提交的MAA产品）可能随变更而间接受第117条要求影响◈ღ：若引入新的一体化器械◈ღ，或对已获批一体化器械进行重大变更◈ღ，可能需要新的NBOp◈ღ。利益相关方亟需明确何种变更构成已获批一体化医疗器械的重大变更◈ღ，以判断是否需要新或修订的NBOp◈ღ，当前该领域的清晰度有待提升◈ღ。EMA经验表明◈ღ，一体化医疗器械的重大变更通常涉及设计◈ღ、安全与性能特征或其预期用途◈ღ，同时需考量对质量目标产品档案◈ღ、产品关键质量属性◈ღ、控制策略◈ღ、给药方式及使用说明的影响◈ღ。MDR未明确定义医疗器械的重大变更◈ღ，现有指南（如MDCG 2020-3《重大变更指南》三个人都没喂饱你◈ღ、ISO 20069《药物递送系统变更评估标准》及TEAM-NB《一体化器械相关变更立场文件》）主要服务于医疗器械部分的生命周期管理◈ღ，对EMA及欧盟NCA评估器械变更对iDDC质量◈ღ、安全性◈ღ、有效性的影响参考性有限◈ღ。例如◈ღ，公告机构将新增儿科适应症视为预期用途的重大变更◈ღ，要求系统性获取新或修订的NBOp◈ღ；但EMA认为◈ღ，若器械部分◈ღ、预期使用者（如医护人员）及使用说明均未改变◈ღ，且无需开展新的可用性研究◈ღ，则可能无需新或修订的NBOp◈ღ。另一案例为在器械材料与规格保持不变或相似的情况下更换医疗器械制造商◈ღ：公告机构认为此类变更必然产生新医疗器械◈ღ，需系统性获取新或修订的NBOp◈ღ，无论新旧器械的相似度如何◈ღ；但EMA认为◈ღ，若新旧制造商的器械相关差异非重大◈ღ，则可能无需新或修订的NBOp◈ღ。EMA已针对上市后全生命周期管理发布变更需申报上市许可变更或扩展的指引◈ღ。利益相关方面临的难点在于◈ღ，即使公告机构已为特定iDDC签发NBOp◈ღ，也无法就器械相关变更及其对NBOp的影响提供建议◈ღ，因为提供监管或科学建议不在公告机构的法定授权范围内◈ღ。此外◈ღ，与需制造商与公告机构签订合同以保障全生命周期管理的CE证书不同◈ღ，NBOp为一次性评估◈ღ，制造商无法定义务就全生命周期管理与公告机构保持沟通◈ღ。EMA观察到◈ღ，运营方与公告机构在判定器械变更是否重大时◈ღ，会考量变更对相关GSPR下器械安全或性能表现的潜在影响——该判定虽超出EMA职权◈ღ，但需强调◈ღ，针对iDDC语境◈ღ，此类器械变更不能孤立评估◈ღ，EMA/NCA必须考量其对药品质量◈ღ、安全性◈ღ、有效性的潜在影响◈ღ。基于此◈ღ，EMA采用基于风险的个案评估方式◈ღ，为申请人提供关于一体化器械变更是否需要新或修订NBOp的建议◈ღ。

　　第117条下用于证明符合相关GSPR的文档要求中◈ღ，NBOp与CE证书或欧盟符合性声明的层级存在差异◈ღ。NBOp当前被视为申请人（无需为医疗器械制造商）与公告机构之间的一次性交易◈ღ，仅聚焦于相关GSPR的合规性◈ღ。而欧盟符合性声明与CE证书仅可向医疗器械制造商签发◈ღ，且需满足MDR所有适用义务与要求◈ღ，结合器械风险类别涵盖质量管理体系◈ღ、审核及技术文档持续维护等内容◈ღ。此外◈ღ，运营方与公告机构之间无长效协作机制◈ღ，也无NBOp持续维护的要求◈ღ。对于最常见的简单一体化器械（如注射器）◈ღ，监管机构可在变更程序中直接评估器械变更的影响◈ღ；但对于复杂医疗器械（如体表递送系统OBDS）◈ღ，可能需公告机构更频繁地参与全生命周期管理◈ღ，此时需考虑与CE标记器械的要求对齐◈ღ。例如◈ღ，预装药筒的OBDS（受NBOp约束的iDDC）与上市时药筒联合包装的同款或类似OBDS（受CE标记约束的联合包装医疗器械）之间存在器械相关要求不一致的合理性困境◈ღ，需予以关注◈ღ。

　　业界正在探讨是否值得开发平台概念◈ღ，以将医疗器械技术的既有认知应用于后续含该技术医疗器械部分的药品◈ღ。与之相关的问题是◈ღ，同一份针对特定医疗器械的NBOp能否用于不同药品◈ღ。EMA对此无预先反对意见◈ღ，但需确认NBOp覆盖内容是否充分适配同一器械与不同药品联用的情况◈ღ。部分数据为产品特异性◈ღ，例如不同制剂黏度可能影响器械性能◈ღ、相容性问题或不同的预期用途/使用者◈ღ。若产品特异性因素对医疗器械产生显著影响◈ღ，则需新的NBOp◈ღ。

　　EMA《2025监管科学战略》于2020年发布◈ღ，旨在推进监管科学建设◈ღ，其中针对医疗器械提出开发组合产品综合评估路径◈ღ，并建议建立流程◈ღ，在产品全生命周期中就器械相关事项咨询医疗器械主管部门及/或公告机构◈ღ。EMA已启动多方协作机制◈ღ，该工作将纳入《2028监管网络战略》持续推进◈ღ。例如三个人都没喂饱你◈ღ，EMA与MDR下设的医疗器械公告机构协调组（NBCG-Med）召开专题会议◈ღ，交流药品监管机构与公告机构实施第117条的经验与观点◈ღ，探讨现行框架内的优化空间◈ღ；与MDCG边界与分类工作组召开会议◈ღ，交流器械定性与分类的实践经验◈ღ；与药品互认与分权程序协调组（CMDh）代表召开会议◈ღ，旨在统一EMA与欧盟NCA在iDDC语境下处理医疗器械问题的尺度◈ღ。EMA认为◈ღ，iDDC将受益于贯穿产品全生命周期（从研发◈ღ、MAA预审签到MAA审评及上市后阶段）的与器械机构（含公告机构）的固定协作框架◈ღ，EMA需确保相关专业知识介入◈ღ，这对复杂一体化医疗器械（如OBDS）或需特定专业考量的器械（如含嵌入式依从性监测传感器的片剂）尤为重要◈ღ。加强与MDCG相关工作组的互动◈ღ，也有助于就超出EMA法定职权的器械事项获取医疗器械主管部门的意见◈ღ。2025年10月◈ღ，EMA与欧盟委员会成立组合产品运营小组（COMBO）◈ღ，成员包括欧盟药品与医疗器械NCA专家◈ღ、NBCG-Med◈ღ、EMA及欧盟委员会代表◈ღ，旨在促进对话◈ღ、增进共识◈ღ，协作探索药品与医疗器械联用产品的监管解决方案◈ღ。NBOp已被列为优先议题◈ღ，重点探讨CHMP与公告机构审评潜在重叠◈ღ、NBOp结论不一致◈ღ、申请人提交数据不充分◈ღ、文档要求不统一◈ღ、NBOp及时可用性等问题◈ღ。当前工作正聚焦于探索简化NBOp范围与评估流程的路径◈ღ，以增强其与MAA质量模块审评的互补性◈ღ。

　　EMA/CHMP在MDD时期的监管经验表明◈ღ，彼时其全面负责包括MDD基本要求合规性在内的评估◈ღ，未出现因器械合规性问题引发的质量◈ღ、安全性或有效性问题◈ღ。鉴于提升效率与欧盟竞争力的需求三个人都没喂饱你◈ღ，可考虑采用风险比例方法◈ღ，界定iDDC器械部分提交NBOp的必要性◈ღ。这将优化公告机构有限的专业能力与产能配置◈ღ，使其聚焦于复杂或新颖案例◈ღ，而非标准非复杂案例◈ღ。NBOp的需求可基于共识标准及iDDC质量◈ღ、安全性◈ღ、有效性的影响程度确定◈ღ，监管机构可发布相关风险标准指南（如器械新颖性或复杂度）◈ღ。该方法可解决多项问题◈ღ，包括向公告机构与EMA重复提交数据◈ღ、公告机构产能不足◈ღ、MAA审批延迟及降低申请人监管负担◈ღ。该思路可类比《2007/1394/EC先进治疗药物产品（ATMP）法规》第9条的规定——ATMP法规下公告机构的介入并非系统性要求◈ღ，而是EMA先进疗法委员会（CAT）根据ATMP评估需要提出请求时启动◈ღ，具有重要参考价值◈ღ。

　　EMA与利益相关方在实施第117条过程中面临显著挑战◈ღ，包括要求不明确◈ღ、NBOp及时获取困难◈ღ、EMA/CHMP与公告机构审评感知重叠等◈ღ。建立利益相关方紧密协作框架是克服上述挑战的核心◈ღ。同时◈ღ，建议探索基于明确标准的风险比例方法◈ღ，以确定NBOp的适用场景◈ღ。欧盟法律框架旨在保障患者安全与监管体系公信力◈ღ，同时支持创新与药品及时可及不朽情缘官网◈ღ，需随科学与经验发展动态调整◈ღ。2024年12月◈ღ，欧盟委员会启动公开证据征集◈ღ，为MDR定向修订做准备◈ღ。2025年12月◈ღ，欧盟委员会发布法规修订提案◈ღ，旨在简化医疗器械规则◈ღ。此外◈ღ，新达成的欧盟药品立法为优化监管提供了契机◈ღ，例如允许EMA在MAA评估期间与器械机构互动◈ღ，并就药品与医疗器械联用产品的开发提供平行联合科学建议◈ღ。上述立法调整◈ღ、MDR实施经验的积累◈ღ，以及药品与医疗器械监管框架利益相关方的协同与沟通增强◈ღ，将为解决第117条相关问题◈ღ、助力各方克服iDDC欧盟审批与监管挑战提供宝贵机遇◈ღ。